John Casti studierte Mathematik und promovierte 1970 an der University of Southern California. Er arbeitete für die renommierte RAND Corporation, einer Denkfabrik für US Streitkräfte und an der University of Arizona, bevor er 1974 dem Forschungsstab des Internationalen Instituts für Angewandte Systemanalyse (IIASA) in Laxenburg bei Wien beitrat. Seit 1986 war John Casti Professor für Operations Research und Systemtheorie am Institut für Ökonometrie, Operations Research und Systemtheorie an der Technischen
Universität Wien. Seit Beginn 2013 ist er als Senior Research Fellow am Center for Complex Systems and Enterprise am Stevens Institute of Technology, New York, tätig.

Mit seinem Werk “Die großen Fünf – Mathematische Theorien, die unser Jahrhundert prägten” wurde er 1996 international bekannt. Sein Werk “Das Cambridge Quintett” mit  wissenschaftlichen Spekulationen regte 2000 zu einer weltweiten Diskussion an.
2012 erschien das Buch „X-Events – The Collapse of Everything”, in dem er sich der Erforschung unvorhergesehener Kollateralereignisse widmet.

Casti ist Mitbegründer des „X-Center“ in Wien, das sich mit der Analyse von X-Events befasst und mittels Komplexitätslehre, Verhaltenspsychologie und Computermodellen kommende Ereignisse vorausahnen will. Das X-Center hat mittlerweile auch Niederlassungen in Helsinki, Tokyo, Seoul, New York und
Singapur.